A gyógyszerkutatás jövője – a kvantumfarmakológia?
A gyógyszerkutatók arra törekednek, hogy a különböző gyógyászati célokra egyre hatékonyabb és ugyanakkor minél kevésbé mérgező új vegyületeket fedezzenek fel és állítsanak elő. Már korábban több vezető gyógyszerkutató sürgette, hogy az összes, már szintetizált szerves vegyületet és valamennyi újonnan előállított molekulát – empirikus módon, kipróbálással – minden fontosabb gyógyhatás szempontjából vizsgáljanak meg. Ilyenképpen valóban ki lehetne deríteni a már előállított vegyületek összes fontosabb gyógyhatását, azonban még mindig nem lehetne támpontokat szerezni arra nézve, hogy adott gyógyhatás elérésére a rengeteg előállítható vegyület közül melyeket kell valóban szintetizálni. Jelenleg azonban körülbelül 4 000 000 szénvegyületet ismernek, ez a szám évenként mintegy 100 000-rel nő, ami azt jelenti, hogy ötpercenként előállítanak egy új szerves vegyületet. Könnyen belátható, hogy egy teljes gyógyszertani regiszter felállításához mérhetetlenül sok munkára lenne szükség. A molekulaszerkezet és a gyógyhatás közötti összefüggések hiányában sohasem tudhatjuk biztosan, hogy az adott farmakológiai hatás szempontjából legaktívabb vegyületeket előállították-e már vagy sem.
Számos példa bizonyítja, hogy elegendő egészen csekély kémiai változtatás valamely gyógyszermolekulán ahhoz, hogy hatékonysága megszűnjön; ugyanakkor egymástól kémiai szerkezet tekintetében messzemenően különböző és – legalábbis mai ismereteink szerint – lényegbevágó hasonlóságot semmilyen vonatkozásban nem mutatható kémiai struktúrák teljesen azonos gyógyhatást fejtenek ki, sőt bizonyítható módon azonos receptoron (sejtalkotórészen) hatnak. A szerkezet és hatás összefüggésének kutatása derített fényt arra, hogy bizonyos molekulák aktív csoportok tekintetében megegyeznek, és ez teszi lehetővé azonos kötődésüket a receptoron.
Az ábra az acetilkolin szerkezetét mutatja, s alatta azokét a vegyületekét, melyek a paraszimpatikus idegvégződésen az acetilkolinnal azonos vagy azzal ellentétes hatást fejtenek ki. A acetilkolinban a receptorhoz való kötődés szempontjából két aktív csoport szükséges, továbbá a két aktív csoport között levő 7 Angström távolság. E példa esetében a vegyi szerkezet és a hatás közötti összefüggés jól értelmezhető a hatócsoportok közötti távolság figyelembevételével.
Erlichtől származik az a felfogás, amely szerint a gyógyszerhatás alapfeltétele a molekula és valamely sejtalkotó elem – „receptor” – kapcsolódása. Ez a munkahipotézis nagyon alkalmasnak bizonyult a gyógyszerek celluláris és szubcelluláris hatásmódjának kutatásában.
A gyógyszermolekulák döntő módon valószínűleg fehérjeelemekkel kapcsolódnak. A kötődési helyek lehetnek elsődlegesek, másodlagosak és „csendesek”. Elsődleges kötődési helyeknek azokat a „receptorokat” tekintjük, amelyekhez kapcsolódva a molekula a kívánt hatást váltja ki, másodlagosaknak azokat, amelyek a nem kívánt mellékhatásokért felelősek, csendeseknek pedig mindazokat a receptorokat, amelyek anélkül lépnek kapcsolatba a gyógyszermolekulával, hogy ennek farmakológiai hatása lenne.
A keringésbe jutott gyógyszermolekulák amellett, hogy eljutnak az elsődleges, illetve másodlagos kötődési helyekre, ahol farmakológiai hatásukat kifejtik, kapcsolatba léphetnek a plazma fehérjéivel is (a „csendes” kötődés legjelentősebb helye), eljuthatnak a különböző szöveti raktárakba, melyekben hosszabb-rövidebb ideig kötött állapotban maradnak. Egyre több esetben igazolódik be, hogy valamely gyógyszer számára az elsődleges receptor: a sejt működése szempontjából fontos enzim. Előfordulhat, hogy a gyógyszermolekula az enzimmolekulát irreverzibilisen bénítja, s bár eltávozik a hatás helyéről, hatása fennmarad.
A kapcsolódás módjának felderítése ma már szubcelluláris, farmako-biokémiai és mikromorfológiai módszerekkel történik. Terápiás szempontból valamely gyógyszer hatása annál kedvezőbb, minél elektívebb a gyógyszermolekula felhalmozódása az elsődleges kötődési helyeken.
Például a lizergsavdietilamid (LSD) már egymilliomod gramm adagban képes emberen a rá jellemző hallucinogén hatást kifejteni, ami nyilvánvalóan bizonyítja különleges szelektivitását. Egy hattonnás elefántot már 300 mg anyag elpusztít, mivel testsúlyához képest viszonylag kis súlyú agya számára ez a kis dózis is óriásinak bizonyul.
A gyógyszermolekula és a receptorok között kulcs–zár viszony áll fenn. A kulcs szerkezetéből többnyire a zár szerkezetére is következtetni lehet – ez a modell sok esetben igen hasznosnak bizonyult a gyógyszermolekula vegyi szerkezete és farmakológiai hatása közötti összefüggés számos vonatkozásának felderítésében.
A gyógyszernek a receptoron való kötődését igazolják azok a farmakológiai kísérletek, amelyek mennyiségi következtetések levonására irányulnak. Pontos vizsgálatokból kitűnik például, hogy amikor az izolált békaszív működése – az acetilkolinmolekulák kötődésének hatására – gyengül, a szív szövetének grammja körülbelül 0,01–0,1 mikrogramm acetilkolint köt meg. Ez a mennyiség körülbelül 1014 molekulát tartalmaz, s még ha mindegyik acctilkolinmolekula 100 négyzet-Angström területet foglalna is el a sejthártya felületén, az összes molekula csak 1 négyzetcentiméter felületet boríthat be. Mivel 1 gramm szívszövet a számítások szerint mintegy 6000 négyzetcentiméter felületű, a kötődő acetilkolinmolekulák legfeljebb az egész felületnek 1/6000 részét boríthatják be. Következtetés: nagyon specifikus helyekhez kötődnek. Hasonló számítások ugyanerre a következtetésre vezettek a különféle vegyületek (adrenalin, noradrenalin, digitalin) kötődését illetően a legkülönbözőbb szerveken.
A hatás és a molekulaszerkezet közötti összefüggések felderítése során nem állhatunk meg a farmakológiailag aktív molekulák kémiai és térszerkezetének, valamint a gyógyszer és receptor kötődésének a meghatározásánál. A probléma pontosabb vizsgálatához meg kell határozni a különböző molekulaszerkezetű, de azonos hatású vegyületek elektronszerkezetét is. Az ilyen számítások eredményei alapján kellene kísérletet tenni arra, hogy az elektronszerkezetre jellemző különböző paramétereket összhangba hozzuk a farmakológiai hatással.
A farmakológiai hatás és a molekula (illetve annak elektronszerkezete) közötti korrelációk kérdése azonban igen bonyolult. Hogy valamely gyógyszer a megfelelő hatást kifejthesse, át kell haladnia a sejtfalat alkotó membránokon, megfelelő diffúziós sebességgel el kell jutnia a sejt ama részeihez, ahol hatását kifejti. Továbbá olyan tér- és elektronszerkezetűnek kell lennie, hogy hozzákötődhessék a megfelelő sejt építőelemeihez. Az is lényeges követelmény, hogy a megfelelő farmakológiai hatás mellett minél kisebb egyéb zavaró mellékhatásai legyenek. Ez ismét azt jelenti, hogy minél specifikusabban kell kapcsolódnia a megfelelő receptorhoz.
Mindezekből látható, hogy az alapvető farmakológiai problémák csakis a farmakológiai hatás szempontjából vizsgált molekulák elektronszerkezetének jó közelítésű kvantummechanikai felderítése útján oldhatók meg, azok térszerkezetének ismeretében. A farmakológiai vonatkozású kvantumkémiai munkák közül több foglalkozik az idegműködést befolyásoló hatóanyagok vizsgálatával.
Ismeretes, hogy az ingerület létrejötte és vezetése az idegben ionos mechanizmus alapján történik. Az idegszálat félig áteresztő hártya határolja, amely fenntartja a különböző káliumkoncentrációt a környezet és az ideg belseje között, ami potenciálkülönbséget idéz elő. Az ingerület ennek a potenciálkülönbségnek a megváltoztatásával jön létre, melynek következtében az idegszálon akciós áram fut végig. Mindazon anyagok tehát, melyek befolyásolják a membrán-potenciált – ingerületet idéznek elő.
Szent-Györgyi és munkatársai a hallucinogének (például az LSD vagy a fenotiazinszármazékok) hatásmechanizmusának vizsgálatánál feltételezték, hogy az abnormális pszichikai viselkedést ezek jó elektronleadó tulajdonsága okozza. (Az elektrondonációs képesség a legmagasabb betöltött molekula orbital energiájával van kapcsolatban. Ezt véve alapul, az egyes vegyületek aktivitása mennyiségileg összehasonlítható.)
Egy másik érdekes probléma a nukleotid-bázisokkal (a dezoxiribonukleinsav építőköveivel) analóg szerkezetű antikarcinogén anyagok vizsgálata. Ismeretes, hogy több olyan monoszubsztituált bázis vagy azzal rokon vegyület létezik, amely kihangsúlyozottan rákellenes hatású (5-fluoruracil, 8-merkaptopurin stb.). Kézenfekvőnek látszott a gondolat, hogy ezt a vegyületcsoportot rendszeres kvantumkémiai vizsgálatnak vessék alá. Egy különleges „finomított szemiempirikus molekulapálya-módszer” segítségével kiszámították a sejtmagot alkotó egyes bázisok (purin, pirimidin, uracil stb.) összes olyan származékainak (monoszubsztituált származékok) töltéssűrűségeit, illetve kötésrendjét, amelyek nem kapcsolódhatnak a sejtmag másik fontos alkotórészéhez, a dezoxiribóz nevű cukorhoz, nem kapcsolódhatnak úgynevezett hidrogénkötéssel más bázisokhoz, nem vehetnek részt a DNS-hélix kialakításában – és mindezzel megakadályozzák a rákos sejt életműködését. A százötven vegyület közül mintegy ötvenet vizsgáltak meg az antikarcinogén hatás szempontjából, s ezek közül 15-20 mutatott kisebb-nagyobb mértékű aktivitást. Ha a hatásos vegyületek elektroneloszlását a nem hatásos vegyületek töltés sűrűségeivel, illetve kötésrendjével hasonlítjuk össze, elég megalapozottnak látszó következtetéseket lehet levonni arra nézve, hogy az antikarcinogén aktivitás szempontjából még nem vizsgált, illetve elő sem állított vegyületek közül melyeknél várható rákellenes hatás.
Bár a kvantumfarmakológia még fejlődésének kezdeti szakaszában van, biztató távlatokat sejtet az orvostudományban. Mindinkább aktuálissá válik Szent-Györgyi professzor megfogalmazása: „A biokémia szülőtudománya, a kémia szövetséget kötött a fizikával és matematikával, átcsapott egy új dimenzióba, az elektronok szubmolekuláris vagy szubatomos dimenziójába, abba a dimenzióba, amelyekben a történéseket nem lehet többé a klasszikus kémia kifejezéseivel leírni, amelynek törvényeit a kvantum- vagy hullámmechanika törvényei uralják. Valószínűnek látszik, hogy az élet bonyolultabb jelenségeit az elektronfelhők (orbitálok) változó alakja és eloszlása hozza létre.”
Megjelent A Hét V. évfolyama 14. számában, 1974. április 5-én.
