Ellenálló daganatok titkai
VENDÉGÜNK VOLT – mondja a megszokott rovatcím, és ez alkalommal – de máskor is! – hozzá kell tennünk: vendégünk volt, és – ma barátunk. Társunk a társadalom- vagy léleképítésben, segítőnk az élet valamely részterületén és óvatlanabb pillanatainkban, mert a szemérem biztos tulajdonság, megszerettük. Révész László, a tudós professzor és doktor nem először számol be nagy jelentőségű kutatásairól. Mint a nagy hírű stockholmi Karolinska Intézet sugárbiológiai osztályának vezetője az egész földkerekség szakköreiben ismert kísérletekről – egészségügyi miniszterünk meghívottjaként –, most a bukaresti és kolozsvári onkológiai intézet munkatársai előtt beszélt.
Látogatást tett a fővárosban, Marosvásárhelyt, Aradon is, és az ország általános fejlődését, ezen belül a hazai tudományosság törekvéseit (és gondjait) is tapasztalhatta. A szerkesztőségünket meglátogató Révész László emberi varázsával fogott meg. Ahogyan a népesedés világproblémáiról és a boldogság mindennapi kiküzdéséről egyaránt hitelesen és színesen szólt hozzánk.
(mz)
Egy hónappal azután, hogy megjelent Röntgen közleménye a később róla elnevezett új sugarak felfedezéséről, már megkísérelték, hogy meggyógyítsanak vele egy mellrákos beteget. Chicagóban E. H. Grubbé katódsugarakat előállító csövek készítésével foglalkozott, s eközben bal kezén nehezen gyógyuló seb támadt. Kezelőorvosa, dr. Ludlam abban az időben egyedülálló éleslátással felismerte, hogy a seb a sugárzás okozta szövetszétesésből keletkezett. Ha a sugárzásnak ilyen hatása van, talán fel lehet használni a rákos szövetek roncsolására is – volt Ludlam zseniális gondolata. És 1896 januárjában elküldte Grubbé laboratóriumába az első röntgenkezelésre utalt beteget, a mellrákos Rose Lee-t.
Nincs tudomásunk róla, mi volt az első sugárkezelés eredménye, de tény, hogy tíz éven belül háromezernél több esetről jelentek meg közlemények az orvosi irodalomban, és ez arra vall, hogy már a kezdeti eredmények is biztatóak lehettek.
Modern sugárforrások egyre hatásosabb, nagyobb energiájú sugarat irányítanak egyre tökéletesebb pontossággal a test különböző részeiben növekvő rosszindulatú daganatokra. A gyógyulási statisztika állandóan javul, éppen ezért feltűnő, hogy egyes daganatok makacsul ellenállnak a sugárkezelésnek. Miféle különleges védőmechanizmus „menti meg” ezeket a sugárhaláltól? Erre a kérdésre kerestünk választ, hogy a gyógyítást hatásosabbá tegyük, de arra is számítottunk, hogy hasznára lehetünk a sugárvédelmi kutatásnak is.
Sugárzás szempontjából a sejtek Achilles-sarka, legérzékenyebb pontja a sejtmagban dezoxiribonukleinsavakból (DNS) összetett, az öröklődést és reprodukciót szabályozó örökletes anyag. Normális körülmények között a DNS-molekula egyetlen példányban található meg a sejtben. Csak közvetlenül a sejtoszlás előtt duplázódik meg, és mindkét utódsejtnek egyenlően jut belőle. A sugárral telibe talált DNS-molekulával együtt előbb-utóbb elpusztul a sejt is. Ellenálló daganatsejtek elemzéséből kitűnt, hogy bennük a DNS-molekula a sejtoszlástól függetlenül is kétszeres mennyiségben fordul elő. Az „endoreduplikáció” nevű folyamat ezekben a daganatsejtekben a DNS-tartalmazó kromoszómák megkétszereződésével is jár. Hogy ennek mi a szerepe a sugárhatás elleni védekezésben, azt leginkább egy hasonlat érzékeltetheti. Az országúton haladó autó megáll, ha utána lőttek, és egyik gumiját eltalálták;de, ha a kocsinak dupla kerekei vannak, az egyik eltalálása után is tovább roboghat.
A DNS-tartalom és a sejtek sugárzási ellenállóképessége között sok kísérlet igazolta az összefüggést, de az is hamarosan kiderült, hogy ez még nem a teljes magyarázat. Megfigyeltük, hogy olyan esetekben, amikor a daganatokat sűrűn hálózzák be hajszálerek, és ezért sejtjeik bőven jutnak oxigénhez, a dupla DNS-tartalom nem nyújt védelmet a sugárzás ellen. Kellő oxigén jelenlétében a besugárzás hatására nagy mennyiségben keletkeznek különféle, vegyileg nagyon aktív anyagok, ún. -szabad gyökök. Ezek valósággal elárasztják a sejteket, megzavarják bennük a normális anyagcserefolyamatokat, és ez pusztulásukhoz vezet. (Az előző analógiát folytatva, a helyzet úgy módosul, hogy a lövedék nem a kereket találja el, hanem az autó benzintartályát. A robbanásra az autó megáll, akár négy, akár nyolc kereke van…)
Amint a kétszeres DNS-tartalom nem mindig jár együtt sugárellenállással, az egyszeres DNS-mennyiség sem zárja ki a sejtek fokozott ellenállóképességét. Főként a kisebb sugáradagokkal hosszú ideig többször kezelt daganatsejteknél figyelhető meg sugárellenállás kialakulása a DNS-tartalom megnövekedése nélkül. A sugárérzékeny molekula ez esetben valamilyen sajátos védelmet kaphatott. Nemrégiben derült ki csak, és nem kis meglepetést okozott, hogy a sejtek sugárvédelmét ez esetben a glutation nevű, viszonylag egyszerű vegyület biztosítja. Régóta tudjuk, hogy előfordul a sejtekben, kisebb mennyiségben szabadon, viszonylag nagyobb mennyiségben pedig fehérjékhez kötve. Bizonyos körülmények között, így besugárzással kapcsolatban is, a megkötött glutation is felszabadul. A tudomány mintegy húsz éve jött rá, hogy a szabad glutation a sugárzás hatására keletkező mérgező anyagokat eltudja takarítani, mielőtt még kifejthetnék hatásukat. A természet az embert megelőzve, már régen hatásosan alkalmazza a glutationt a daganatsejtek sugárvédelmére.
A természet találékonysága a sugárvédelemben több más módon is megnyilvánul. Például, amikor daganatokat sorozatos kezeléssel, naponta egyszer sugároznak be, néha megfigyelhető, hogy a daganat hosszú időn át megtartja eredeti méreteit. Ez olyankor is előfordulhat, ha egy-egy napi sugáradag még megnövekedett DNS vagy a felszabaduló glutation sejtvédő hatása ellenére is, elpusztítja a sejtek felét. A magyarázat ezekben az esetekben a sejtek rendkívül gyors oszlásában rejlik; oszlásuk olyan sebes, hogy a sejtek száma egy nap alatt megkétszereződik, tehát pótlódik a besugárzás következtében elpusztuló mennyiség.
Természetesen sugárvédelem érvényesül akkor is, amikor a sejteket bizonyos sugármennyiség nem egyszerre, hanem például két részletben éri. Ha közben eltelik néhány óra, a hatás végeredménye sokkal kisebb, mint az egyszerre adott sugármennyiségé. A sejtek – ha idejük van rá –, úgy látszik, helyre tudják hozni a sugárzás okozta sérülés egy részét.
A természetes sugárvédelmi mechanizmusok ismeretében jobban meg tudjuk védeni azokat az egészséges testszöveteket, amelyek a daganatok kezelésekor a sugárzás útjába kerülnek. A ráksejtek sugárellenállásának kialakulását is megakadályozhatjuk és hatásosabbá tehetjük a sugárkezelést.
A mesebeli sárkány levágott feje helyén hat új nőtt – a tudományban egy kérdés megoldása újabb kérdéseket szül.
Amikor végre eljutunk odáig, hogy egy rákos daganat nagy részének, akár a sejtek 99 százalékának is, halálos sérülést okoztunk – a haldokló vagy már halott sejtek még mindig veszélyeztethetik a kezelés sikerét! A „haldokló” vagy a már szétesett sejtekből felszabadulnak ép, a sugárzástól sértetlen alkatrészek, amelyeket a szomszédos, még élő ráksejtek fel tudnak használni. Készen kapnak olyan bonyolult összetételű vegyületeket, amelyeket különben csak hosszú idő alatt és sok energiával szintetizálhatnának. Ennek következtében az egy százalékban vagy akár még kisebb arányban túlélő sejtek sebesebben tudnak osztódni. Sokszor rövid időn belül nemcsak az elpusztult szövetet pótolják, hanem a daganatot akár a besugárzás előttinél is nagyobbra növelik.
Ha azonban egyetlen daganatsejt sem marad életben, az elpusztult sejtekből felszabadult anyagok már nem képesek a daganat újraképződését serkenteni, legfeljebb a szomszédos egészséges sejtek növekedését tudják fokozni. Ez már nem káros, hanem éppenséggel hasznos jelenség, mert segítségével a kiirtott daganat helyébe gyorsabban belenőnek a normális sejtek, és helyrehozzák a daganat okozta kárt.
Az utóbbi időben kísérleteket végeztünk ezeknek az előnyöknek gyakorlati felhasználására. Rájöttünk például, hogy a ráksejteknek azok az alkatrészei, amelyek a szervezetben mint idegen, ellenséges fehérjék, antigénként hatnak és ellenük a szervezet antitestek képzésével reagál – a sejtek sugárhalála után szintén még hosszú ideig épen maradnak. (A más módon, pl. vegyszerekkel elölt sejtek antigénjeinek finom szerkezete sokszor károsodik.) E kutatások folyamán a sugárzással sterilizált sejteket állatkísérletekben felhasználjuk vakcinálásra – tehát védőoltásra – olyan daganatok ellen, amelyeknek ismerjük a sajátos antigénjeit. Más területen, a szervátültetéssel kapcsolatos kutatásokban hasonló oltóanyaggal megkísérlik elősegíteni az átültetett szervek sikeres megmaradását.
A múltban áthidalhatatlannak látszó határok választották el a tudomány különböző ágait, és a kutatást a specializálódás jellemezte. Ma egyre több általanos törvényszerűséget ismerünk, amelyek egyre szorosabban kötik össze a nemrég egymástól távolálló területeket. A biofizika, biomatematika, molekuláris biológia és nem utolsósorban a sugárbiológia, szembetűnően tükrözik ezt az egységesítési folyamatot.
Kérdőjelek az adagolás körül
A tudomány fejlődése egyre több szállal köti össze az élettant, a fizikát és a kémiát, s új határtudományokat bontakoztat ki, mint a biofizika, a biokémia, a molekuláris biológia és nem utolsósorban a sugárfizika. Ebből felfogásbeli változások is következnek, amelyek elősegítik, hogy fiziokémiai és molekuláris szinten is megérthessük az életjelenségeket. Az elméleti tudományok előretörése korszerű kísérletekre ösztönöz, és azok tanulságai egyre racionálisabbá tehetik a gyakorlati orvostudomány gyógyító eljárásait.
A haladás nem minden területen egyforma. Az ionizáló sugárzás (röntgen stb.) gyógyító felhasználása például a kezdet kezdetétől szinte a mai napig főként tapasztalati tényekre épül. Véletlen balesetek, sugársérülések, kíváncsiskodó kutatók megfigyelései nyitottak utat a sugárgyógymódoknak, amelyeknek 70 éves története bizonyítja az ilyen empirikus haladás eredményességét.
Manapság azonban mintha elakadtunk volna. Számos kutató van azon a véleményen, hogy a sugárterápia fejlődése holtponthoz közeledik, hacsak nem helyezzük racionálisabb alapokra. Ez esetben tudjuk csak kellően kihasználni a technika fejlődését, a nagy hatású sugárzóberendezéseket, az egyre nagyobb energiájú ionizáló részecskéket, amelyektől eredményt várhatunk az alacsony oxigéntartalmú és ezért a sugárzásnak ellenálló rosszindulatú daganatokban is.
Az egyik legfontosabb kérdés, hogy miként adagoljuk a sugárzást, hiszen ma is érvényes a négy évtizedes mondás: „A besugárzásban az adagolás módja fontosabb, mint az, hogy mit adunk.” Sem klinikailag, sem biológiailag nincs bizonyítva, hogy az egyenletesen elosztott sugáradagok kedvezőbbek, mint az egyenlőtlenek; hogy az adagok közötti szabályos időközök kedvezőbbek a szabálytalanoknál; hogy az adagok közötti egy hét vagy egy nap szünet a legkedvezőbb. Az áltálános gyakorlatban viszont majdnem mindig egyenlő részekre osztják a sugármennyiséget, és erre akár azt is mondhatjuk, hogy az egyes besugárzások időpontja sokkal inkább függ a Föld tengely körüli forgásától, mint az egyes daganatok sajátosságaitól.
Az elmúlt években magam és munkatársaim az adagolás és az adagok elosztásának problémáját többféle kísérletben igyekeztünk megközelíteni. Mindenekelőtt megfigyeltük, hogy különféle körülmények között végzett besugárzás után miként alakul az elpusztult, valamint a csupán megsérült, de regenerálódó sejtek aránya. Ez ugyanis döntő körülmény a rossz indulatú daganatok sugárkezelésében.
A sugársérült dagonatsejtek regenerálódása energiát igényel, és ezért elsősorban attól függ, hogy a sejtek milyen mértékben jutnak oxigénhez. Hasonló következtetésre jutott Korogodin szovjet kutató is Obnyinszkban, élesztő sejtekben végzett kísérletei során. A sérült sejteket tehát az oxigén segíti megmenekülni a pusztulástól. Ez a tapasztalat látszólag ellentmond annak a régóta ismert körülménynek, hogy oxigén jelenlétében nagyobb erővel érvényesül az ionizáló sugárzás sejtpusztító hatása; utóbbi a besugárzás hatására keletkezett szabad gyökökkel magyarázható.
Végül is tény, hogy az oxigén egyrészt növeli a besugárzás sejtpusztító hatását, másrészt a besugárzástól csupán megsérült sejtek felépülésében is közreműködik. Ha a sugáradag viszonylag kicsiny, az oxigén „az orvos ellen dolgozik”, a daganatsejteket védi. Nagyobb adag esetében az oxigén ellenkező szerepe érvényesül, a sugárhatás gyógyeredménye kedvezőbb lesz. A daganatsejtek oxigénellátása rendkívül eltérő. Legtöbb oxigén az erek szomszédságában levő sejteknek jut, a távolabbiak oxigénellátása korlátozott, és az erektől 150 mikronnál nagyobb távolságban levőkhöz egyáltalán nem jut oxigén.
A daganatsejteknek ezért csak mintegy 30-60 százaléka rendelkezik a normális sejtekhez hasonló oxigénellátással, és kb. 15 százalékuk teljesen oxigénmentes. A daganat növekedésével ezek az arányok változhatnak.
Kísérleteink tanulsága szerint nagyobb sugáradagok esetén az oxigénnek a sejt helyreállítását elősegítő, azaz sejtvédő szerepe egyre kisebb, és előtérbe kerül a sugárérzékenységet növelő, tehát a gyógyítás számára kedvező oxigénhatás. Az érzékenyebbé vált daganatsejtek nagyobb mennyiségben pusztulnak el. Éppen ezért újabban az oxigénszegény daganalsejtek sugárérzékenységének fokozására nagy nyomású oxigénkamrákat alkalmaznak.
Ha ezeket jól akarjuk kihasználni, akkor meg kell változtatni a hagyományos sugáradagolást: nagyobb adagokat kell adni kevesebb részletben. Igaz, hogy az egészséges testszövetek is nagyobb kárt szenvedhetnek ilyenkor, ezt azonban ellensúlyozza az a nyereség, hogy lényegesen több daganatsejtet tudunk a besugárzással elpusztítani.
Több klinikán végeztek már ilyen irányú kísérleteket. Azt tapasztalták, hogy ha a nagynyomású oxigénkamrába helyezett betegnek szánt sugáradagot 30-30 részletben adagolták, a kezelés nem volt eredményesebb, mint a hagyományos módon. Ha azonban az összadagot csupán 10 vagy még kevesebb részre osztották, lényegesen kedvezőbb volt a tapasztalat.
A bratislavai rákkutató intézet az elsők között figyelt fel az ilyen jellegű kezelések jelentőségére. Klinikai kísérletekben nagynyomású kamra alkalmazása helyett tiszta oxigént lélegeztetnek be a betegekkel. Eredményeik, főként a fejen és a nyakon levő daganatokkal kapcsolatban sokat ígérőek.
Ismerve az oxigén kettős hatását: egyrészt, hogy érzékenyebbé teszik a sejteket a besugárzások iránt, másrészt, hogy a csupán megsérült sejteket helyreállítani segítenek, az eddigi próbálkozásból több érdekes tanulság kínálkozik. A nagynyomású oxigénkamrában végzett besugárzást túlélő daganatsejtek zöme oxigénmentes környezetben található. Ha a továbbiakban nagynyomású kamra nélkül, kis sugáradagokat alkalmazunk, ezeket a sejteket sorozatosan érik kisebb-nagyobb sérülések, azok oxigén hiányában nem reparálódnak, a károsodás következményei halmozódnak, és előbb-utóbb e sejtek nagy része is elpusztul. Közben pedig a kamrai kezelés alatt károsodott és oxigénnel jól ellátott normális sejtek kiheverhetik a megpróbáltatást, működésük helyreállhat. Bizonyos idő után, ha a megmaradt daganat vérellátása és ezáltal sejtjeinek oxigénforgalma növekszik, ismét elővehetjük a nagynyomású kamrát és a nagy sugáradagot, hogy azt követően újra csak kamra nélkül, kis adagokat adjunk.
Nyilvánvaló, hogy a sugáradagok időbeli elosztása egy ilyen dinamikus kezelési tervben többé már nem a föld tengelykörüli forgásától függ, hanem a besugárzást túlélő daganatsejtek oxigénellátásának alakulásától, valamint e sejtek szaporodási ütemétől. Behatóan kutatjuk mindkét tényezőt, különös tekintettel a hajszálerek újraképződésére, valamint a normális és daganatos sejtek sugárkárosodás utáni gyógyulására.
Az elmondottak alapján a rosszindulatú daganatok gyógyítására legalkalmasabb sugáradagok nagyságával már többé-kevésbé tisztában vagyunk. Most arra törekszünk, hogy meghatározzuk az egyes részadagok legjobb időzítését, a kezelések legalkalmasabb időpontjait. Ilyen módon eljuthatunk oda, hogy a sugárterápiában olyan megfelelő adagolási sémát dolgozzunk ki, amely már nem csupán tapasztalatokon, hanem kísérleteken alapuló tudományos meggondolásokon nyugszik. Az empirikus gyakorlatot felváltó racionális irányzat minden bizonnyal további nagy lehetőségeket rejt magában.
Megjelent A Hét V. évfolyama 35. számában, 1974. augusztus 30-án.