Minden élő szervezet sajátos jegyeit – tehát faji és egyedi vonásait – a sejtmagvaiban található dezoxiribonukleinsav (DNS) megszabta örökletes tulajdonságok határozzák meg. Ez utóbbiak összességét genotípusnak nevezik. Az örökletes tulajdonságok kifejezett összességét, a fenotípust a sejt fehérjéi (enzimjei), illetve az általuk irányított vegyfolyamatok határozzák meg. Az életjelenség „lényegének” tehát két végállomása van; egyrészt a genotípusba foglalt örökletes híranyag, amely potenciálisan magában rejti az élő egyed összes későbbi vonásait, másrészt pedig e potenciális titokhalmaz effektíve feltárt, kifejezett formája – a fenotípust jelentő fehérjék összessége. Más szóval, két adattár közötti információszállítással van dolgunk: az örökletes tulajdonságok genetikai információját „elő kell hívni”, az eredményül kapott „fénykép” pedig nem más, mint a fehérjék és működésük. Írásunk e folyamat feltárását célozza.
AZ ÉLŐ SEJT FEHÉRJEGYÁRTÓ GÉPEZETE
A sejtmagban található DNS kettős hélixe – ahhoz, hogy a genetikai információ „kiolvasható” legyen belőle – időlegesen lecsavarodik és a két szabad csavarvonal egyike lemásolódik, helyesebben: átíródik egy úgynevezett hírvivő (messenger) ribonukleinsavba. Az RNS a küldönc szerepét játssza, mivel a sejtmag örökletes híranyagát „átcsempészi” a citoplazmába. Minthogy azonban egymagában tehetetlen, a riboszómák személyében segítőkész cinkostársra talál, s a továbbiakban együttesen fecsegik ki az öröklődés rejtjelezett titkait. A riboszómák 150–250 A (angstrom) átmérőjű sejtorganellumok (szervecskék), a fehérjegyár voltaképpeni „összeszerelő” egységei: a citoplazmában jelenlevő aminosav-alkatrészekből a hírvivő RNS irányításával felépítik a fehérjéket. Mindez nem a szervetlen vagy szerves kémiából ismert véletlen molekulaütközések folytán játszódik le, hanem a sejt szerves egységét és stabilitását meghatározó törvények szerint: a citoplazma tömegében található aminosavakat az úgynevezett oldékony vagy hordozó (transfer) RNS-ek mintegy „hónuk alá ragadják” és a fehérjeszintézis színhelyére, a riboszóma-hírvivő RNS komplexumhoz szállítják. Itt aztán a hírvivő RNS – alábbiakban részletezett – sajátságai szerint az aminosavak meghatározott sorrendben állnak össze fehérjékké, ami után egy fehérjelánc összeszerelése befejeződött, az leválik a komplexumról, kialakul természetes, aktív konformációja (térbeli „összecsavarodott” szerkezete) és a továbbiakban késztermékként él hivatásának (enzimtermelés, vázszerkezeti funkció).
AZ ÉLET TITKOSÍRÁSÁNAK MEGFEJTÉSE
Az örökletes tulajdonságok a DNS-ben rejtjelezett formában lappanganak. Az élővilág sokféleségéből ítélve úgy tűnhetne, hogy a DNS-nek rendkívül sokféle építőkőből kell állnia. A vegyi elemzésekből azonban kiderült, hogy az összes élőlények örökletes anyaga ugyanazon négy alapkőből épül fel: adenin (A), guanin (G), citozin (C) és timin (T). Ezek a nukleinsavbázisok több milliárdszor felváltva egymást (vagy pedig ismétlődve) adják ki az örökletes sajátságok alapját képező DNS-lánc hosszát. Az öröklődés „megtestesült” formáját – a fenotípust – a fehérjék képviselik. A természetben előforduló fehérjék, sokféleségük ellenére szintén viszonylag kisszámú alaptéglára vezethetők vissza: lényegében valamennyi fehérjét ugyanaz az alapvető 20 aminosav építi fel. De hogyan jön létre a természetben észlelt sokféleség ilyen kisszámú (ti. 4, illetőleg 20) alapelemből? A természet ezt a kérdést utolérhetetlen ötletességgel oldotta meg: a DNS és a fehérjék hordozta tulajdonságok egyediségét, különbözőségét az építőelemek sorrendjének különbözősége határozza meg. Említettük, hogy a DNS-t négy különböző „tégla” építi fel; szemléletesen fogalmazva: az örökletes híranyag négybetűs ábécé nyelvén „íródott be” a DNS-be. A nyelvvel való analógia kapcsán több kérdés vetődik fel: Hány „szóból” áll a genetikai adattár szókincse? Egyforma hosszúak-e a szavak? Átfedők-e vagy pedig léteznek közöttük „vesszők”? Milyen szótár szerint történik a fordítás a genetikai információ négybetűs rejtjelrendszeréről a fehérjék húszbetűs ábécéjére?
Kezdjük az utóbbival. Első pillantásra látszik, hogy az „egy-az-egyhez” megfeleltetés nem jó, mert a DNS négy betűje – azaz a négy bázis – nem elegendő a fehérje-ábécé húszaminosav-betűjének egyértelmű meghatározására. Ha a négy bázist kettesével csoportosítjuk, akkor összesen 42 = 16 különböző jelentésű szót kapunk, ami még mindig nem elegendő a 20 aminosav egyértelmű megfeleltetésére. De a hármanként vett csoportosítás (43 = 64) már jó, sőt ezúttal egy ellenkező irányú felesleg lép fel. Tehát a további kombinációs lehetőséget (négyenkénti) nem is kell kipróbálni.
Meglepő, hogy a genetikai információ kódolását elméleti szempontból elsőként az 1968-ban elhunyt sokoldalú érdeklődésű asztrofizikus, George Gamow vizsgálta (1954-1956 között, amikor is a Washington Egyetem fizika tanszékén működött). E hihetetlenül sokoldalú elme RNS-nyakkendő-klubot szervezett, amelynek húsz tagja volt; a tagok nyakkendőtűjén egy-egy aminosav neve szerepelt. A klubot kizárólag a húsz alapítótag látogathatta. (Még maga a nagy Crick is csak egy 1955-ben kelt – és később egy jelentős tudományos felfedezés dokumentumává lett – kérőlevél révén nyert közvetett bebocsáttatást!)
Gamow volt az első, aki felismerte, hogy az aminosavakat hármanként összeálló bázisszavak kódolják. Matematikusi képzettsége révén könnyen rájött, hogy a 43 = 64 lehetőség pontosan húszra csökkenthető, ha a bázisok belső elrendezésétől eltekintünk (s elfogadjuk, hogy például a két G-ből és egy C-ből álló bázishármasok mindegyike: GGC, GCG, CGG, ugyanazt az aminosavat kódolja). Ez matematikailag kétségtelenül tetszetős eredmény, de a feltételezés, hogy a háromféle kombináció eredményvegyületei ugyanolyan módon viselkednek vegyi szempontból, ugyancsak gyanúsnak tűnik. Gamow termékeny képzelőerejének meglátásai, noha serkentőleg hatottak és formálisan részben helyesek is voltak, egészükben véve nem tükrözhették a valóságot. Crick és munkatársai ugyancsak elméleti úton, de más alapokból kiindulva jutottak el a hárombetűs, „vessző nélküli” kód gondolatához. A magyar kvantumkémikus, Ladik János, kvantummechanikai számítások alapján úgyszintén feltételezte, hogy az összes lehetséges (64) hárombetűs „szóból” kiválasztható húsz olyan, amelyben a kötéserősség a legnagyobb, s így ezek előfordulási valószínűsége – stabilitásuk folytán – az élő szervezetekben a legnagyobb.
A végső bizonyítékot – mint a tudományos kutatásban mindig – a kísérletek hozták meg. A későbbi Nobel-díjas Marshall Nierenberg és munkatársai a moszkvai Nemzetközi Biokémiai Kongresszuson bejelentették, hogy in vitro (vagyis sejten kívül) mesterséges küldönc-RNS irányította fehérjeszerű terméket sikerült előállítaniuk.
Ez jelentette az öröklődés titkosírása kísérleti kutatásának kezdetét. Az erőfeszítések továbbra is a hírvivő-RNS köré összpontosultak. Nierenberg, Ochoa, Lengyel Péter, Matthei és mások ismert összetételű és szekvenciájú mesterséges hírvivő-RNS-eket állítottak elő, és az irányításukkal nyert fehérjeszerű aminosav-polimereket vegyi összetétel és aminosav-sorrend szempontjából elemezték. Így gyakorlatilag a genetikai információáramlás kezdő- és végpontja ismertté vált és rátérhettek – a két szókincs közötti közvetlen megjeleltetési lehetőség birtokában – a szótár összeállítására.
1965-re már tisztázódott, hogy minden egyes aminosavat valóban hármas nukleinsav-bázisszekvenciák kódolnak, vagyis: az örökletes tulajdonságok halmazának rejtjelezésére a természet egy hárombetűs szavakból álló szókincset használ – ezt triplett genetikai kódnak nevezték el. Egy fehérje „elejét” és „végét” a bioszintézis, során olyan triplettek (bázishármasok) jelzik, amelyeknek nem felel meg egyetlen aminosav sem – ezek az úgynevezett értelmetlen (nonsens) hármasok és, miként egy írott szövegben a szavak között az érthetőség kedvéért írásjelek vagy közök vannak, ugyanúgy ezek a „nonsens” triplettek az örökletes titokszöveg vesszőiként szerepelnek, máskülönben a sejtben egyetlen hosszú és csak néhány funkcióra képes fehérje szintetizálódna.
A GENETIKAI KÓD EREDETE, FEJLŐDÉSE ÉS JELENKORI FELÉPÍTÉSE
Az átöröklési rejtjelrendszer eredetének kérdése voltaképpen amolyan „tojás–tyúk”-probléma, ugyanis a következő kérdésre vezethető vissza: mi volt először – a nukleinsav vagy a fehérje? Erre pedig még nincs végleges válaszunk. Próbáljuk nyomon követni két egykori munkatárs – az elmaradhatatlan F. H. C. Crick és L. E. Orgel – érvelését, melyet ugyan külön-külön cikkben, de előzetes megbeszélések nyomán ismertettek a Journal of Molecular Biology egyik 1968-as számában.
Crick A genetikai kód eredete című cikkében amellett szól, hogy az élet megjelenésének kezdeti szakaszában a nukleinsavak csupán néhány aminosavat kódoltak, azaz a „primitív” fehérjék összetételében nem szerepelhetett mind a húsz aminosav. S ez annak ellenére, hogy valamennyi bázishármas már akkor „üzemképes” volt. A következő szakaszokban további aminosavak kerültek használatba, valahányszor ez a természetes kiválasztódás szempontjából előnyt biztosított, így érte el a genetikai kód a jelenlegi, úgynevezett befagyott (frozen code) formáját. Érdemes szó szerint is idézni: „Semmi ok nincs azt hinni, hogy a jelenlegi kód a lehető legjobb, könnyen meglehet, hogy mai formáját egy sorozat szerencsés véletlen folytán nyerte el. Más szóval, nem lehet az összes lehető kódok kipróbálásának és legjobb kiválasztásának eredménye. Hanem: lehet, hogy befagyott egy helyi minimumnál, amelyet eléggé véletlen úton ért el.”
Itt Crick szemmel láthatóan a Nobel-díjas Jacques Monod 1970-ben megjelent, nagy port felvert könyve, a Le hasard et la nécessité fő gondolatával rezonál, hogy tudniillik az ember, a „teremtés koronája” a puszta véletlen terméke, s efölött talán érdemes elszomorodnunk… meg kell azonban említenünk, hogy 1970-ben Rezet és Pegel professzorok (Drezda) információelméleti számításokkal kimutatták, hogy „a jelenlegi genetikai kód valójában a legjobb a triplett kódrendszerben elképzelhető összes kódok közül, mivel a DNS-ben tartalmazott örökletes híranyag kódolásához az egy aminosavra eső legkisebb információmennyiség szükséges”.
Orgel Az öröklődési készülék fejlődése című írásában bevezet egy Folytonossági Elvet, mely szerint az evolúció minden egyes fázisa folytonosan fejlődik ki a megelőzőből. Ezzel Orgel valamelyest szembeszáll Crick „szerencsés véletlen” felfogásával. Orgel jogosnak véli a feltételezést, hogy „ a jelenlegi genetikai gépezet bizonyos sajátosságai már az élet fejlődésének nagyon korai szakaszában megjelentek”. Ez utóbbi véleményt látszik támogatni C. R. Woese professzor is, aki – bár viszonylag későn lépett az öröklődési titkosírás megfejtésének pászmájára – az eddigi egyetlen genetikai kód-monográfia (1967) szerzője; szerinte a mai genetikai szótár képének kialakulásában valószínűleg szerepet játszottak az aminosavak és a nukleinsavbázisok közötti prebiotikus, közvetlen kölcsönhatások, amelyek a jelenlegi genetikai gépezetben csaknem bizonyosan nem fordulnak elő. A mi folyamatban levő elméleti kutatásaink is Woese professzor viszonylag visszhang nélkül maradt vagy éppen elvetett felfogását vélik alátámasztani.
Hogy néz ki jelenleg a genetikai kód szótára? A hírnök-RNS már említett bázisbetűi a következők: U – uracil (a DNS timinjét helyettesíti a hírvivő-RNS-ben), C –citozin, A – adenin, G – guanin. Ezek kombinációi megadják a 64 lehetséges „hármast”, a triplett-kód kódszavait, vagy idegen eredetű szóval kodonjait. Például az UCU-kombinációnak megfelel a Ser rövidítésű anyag, ugyanígy CUA – Leu, AGC – Ser, GAC – Asp stb.
A kodonok csoportonként vagy egyenként egy-egy aminosavnak felelnek meg; a húsz aminosav a nemzetközi Biokémiai Nevezéktani Bizottság megjegyzése alapján a következő nemzetközi érvényű rövidítést kapta: fenilalanin – Phe, leucin – Leu, izoleucin – Ue, metionin – Met, valin – Val, szerin – Ser, prolin – Pro, treonin – Thr, alanin– Ala, tirozin – Tyr, hisztidin – His, glutamin – Gin, aszparagin – Asn, lizin – Lys, aszparaginsav – Asp, glutamin sav – Glu, cisztein – Cys, tripofán – Try, arginin – Arg, glicin – Gly. Amint a táblázatból kivehető, az elméleti előrelátással egyezően (64 kodon – 20 aminosav), átlagban véve egy aminosavnak több kódszó is megfelel; ezt szaknyelven a genetikai kód degenerációjának, vagy kevésbé elkötelezően multiplicitásának nevezik (az atom színképek vonalai hasonló „multiplicitást” mutatnak, amikor egy erősebb felbontóképességű spektroszkópban további vonalakra hasadnak). Abból a tényből, hogy egyes aminosavakat (Leu, Ser, Thr stb.) több mint egy (olykor hat, négy stb.) triplett kódol, arra lehet következtetni, hogy ezek az aminosavak gyakrabban fordulnak elő a fehérjékben, hisz a fehérjeszintézis során több „vezényszó” parancsára jöhetnek létre.
Valóban, a fehérjék aminosav-összetételét vizsgálva számos szerzőnek – MacKay (1967), Kraszin (1970) stb. – sikerült kimutatnia, hogy az aminosavak gyakorisága a természetes fehérjékben hozzávetőlegesen arányos a nekik megfelelő kodonok számával.
A „degenerált” jelző pejoratív színezete egyébként sem illik a genetikai kódra; a multiplicitás nem pusztán a természet szeszélyes fényűzése, hanem nagyon is „bölcs” megnyilvánulása: megtörténhet ugyanis, hogy valamely ártalom (sugárzás, vegyi hatás stb.) mutációt okoz, „megsebesít” egy kodont; ilyen esetben talán éppen olyan életbevágóan fontos aminosavtól esne el az épülő fehérje, ami az illető szervezet megbetegedését vagy éppenséggel halálát okozná. A „degeneráció” tehát azért hasznos, mert van tartalék, ahonnan a kiesés pótolható.
Különben már kialakult vélemény (Sonneborn, 1965) az, hogy a természetes kiválasztódás során a genetikai kód olyan irányban fejlődött, hogy minimálissá tegye vagy teljesen kiküszöbölje a letális (halálos kimenetelű) mutációk hatását. Ezenkívül a természet csodálatra méltó gazdaságossággal oldotta meg az adattárolás kérdését: az információ, amit egyetlen emlőssejt örökletes anyagának DNS-e a mintegy 3 milliárd „bázisbetű” segítségével tárol, felér egy óriási könyvtár adattartalmával!
Az élővilág legkisebb egységét ugyancsak az élet rejtjele szintjén kell keresnünk, mert mindeddig úgy tűnik, hogy valamennyi élőlény – a legalacsonyabb rendű egysejtűtől a legmagasabb rendű emlősig – ugyanazt a nyelvet „beszéli”, ugyanazt a szótárt használja rejtjelezett örökletes sajátosságainak kifejezésre juttatásához. Az élővilág legkisebb egységét ugyancsak az élet rejtjele szintjén kell keresnünk, mert mindeddig úgy tűnik, hogy valamennyi élőlény – a legalacsonyabb rendű egysejtűtől a legmagasabb rendű emlősig – ugyanazt a nyelvet „beszéli”
Megjelent A Hét III. évfolyama 42. számában, 1972. október 20-án.
