Igazi tudományos bravúr – Roska Botond Nobel-díjat érdemel! A Telex részletesen körüljárja a Roska-féle optogenetikei módszert, lélegzetállító eredményeket ismertet.
Flachner Balázs cikke.
Nemrég a Telexen is írtunk arról a tudományos áttörésről, hogy algákban termelődő fényérzékeny fehérjék segítségével sikerült részlegesen visszaadni egy korábban teljesen vak férfi látását. Ez elég komoly tudományos eredmény, az elérésében pedig egy magyar neurobiológus, Roska Botond is komoly szerepet vállalt. A Bázeli Molekuláris és Klinikai Szemészeti Intézet (IOB) magyar igazgatója az utóbbi években halmozta a rangos tudományos elismeréseket,
most pedig húsz év munkáját koronázta meg azzal, hogy sikerre vitte az általa kidolgozott optogenetikai módszert.
A kutatóval részletesen körüljártuk a frissen megjelent tanulmányt, többek közt kiderült, hogy mi inspirálta a saját módszernének kifejlesztését, miért tartott ennyi ideig eljutni az ötlettől a megvalósításig és mi lesz a következő lépés.
Mi az az optogenetika, és miért jó ez?
A mostani áttörésben használt optogenetikai terápia nagyon ígéretesnek tűnik a látás részleges visszaállításában, de jogosan merülhet fel a kérdés, hogy pontosan mi történik itt, és miben más ez a módszer, mint a korábban alkalmazott terápiák. Roska elmondása szerint eddig leginkább elektródákkal próbálták stimulálni az agyat és a retinát, ami több évtizedes módszer, a Parkinson-kórnál jelentkező remegés ellen pedig már bevett megoldásnak számít. Ehhez viszont valamit be kell ültetni a retinába, ami nagyon bonyolult műtétet igényel, másrészt pedig nem is annyira precíz, mert az elektródákkal nem tudnak egy adott sejttípust célozni.
Az optogenetikai terápia kiindulópontja ezzel szemben az, hogy algákból, baktériumokból, mikrobákból vesznek egy olyan gént, amely egy fényérzékeny fehérjét kódol, majd ezt génterápiával beépítik a retina egyik sejtjébe, amely így fényérzékeny lesz. Az, hogy specifikusan lehet vele bizonyos sejteket stimulálni, a terápia egyik nagy előnye, ráadásul az optogenetikának a térbeli feloldási képessége is sokkal jobb: sok százezer sejtet érintettek ennél a terápiánál most, ami messze meghaladja az elektródák lehetőségeit. Az is fontos szempont, hogy nincs szükség összetett műtétre, a gén injekcióval bejuttatható a retinába, az elektronika pedig a testen kívül, egy speciális szemüvegben kap helyet. A tanulmányban bemutatott férfi retinájának egyelőre egy nagyon kis részét tudták fényérzékennyé tenni, így jelenleg lényegében csőlátása van, ám
ezen a téren bőven tud még hova fejlődni a terápia, Roska elmondása szerint ugyanis ez innentől már egy technológiai, illetve mechanikus probléma, és biztos benne, hogy ezt a területet fogják tudni növelni.
Az, hogy gének segítségével lehetne fényérzékennyé tenni a vak retinát, egy 2002-es tanulmány nyomán merült fel, amelyben a kutatók egy legyekből kivett génnel tettek fényérzékennyé idegsejteket. Amikor Roska 2005-ben saját labort alapított Bázelben, rögtön el is kezdett foglalkozni a témával. A véletlenek összjátékának köszönhetően éppen tökéletes helyen volt ahhoz, hogy ezt sikerre vigye, a mostani kutatás másik vezetőjével, José-Alain Sahellel való találkozás pedig elindította őt a klinikai alkalmazás felé vezető úton. Akkoriban egyre többen kezdtek el vírusokkal kísérletezni, és a génterápia is egyre népszerűbbé vált, mert az adeno-asszociált vírusok képében feltűntek olyan vektorok, amelyek az állatkísérletek alapján biztonságosak voltak.
Itt érdemes kiemelni, hogy ezeknek a hasonló név ellenére semmi közük a koronavírus-vakcinák kapcsán megismert adenovírusokhoz. Az eredeti vírus száz nanométernél is nagyobb, a jelenlegi terápiában használt adeno-asszociált vírus viszont mindössze húsz nanométeres. Roska szavaival élve ez egy nagyon buta, nagyon kicsi vírus, egy pici labda, amiben egyetlen kicsi, nagyon rövidke DNS-szál van. Ezt a szálat programozzák, méghozzá olyan szinten, hogy az ő vírusuknak nagyjából semmi köze nincs már az eredetihez. Ahhoz persze, hogy eljussanak idáig, rengeteg munkára volt szükség. Eleinte nem tudták, hogyan lehet adott sejttípusokba specifikusan bejuttatni a géneket, de egy sor más buktató is felmerült, így rengeteg új technológiát kellett kidolgozniuk.
Egyszer csak látta a gyalogátkelőhely csíkjait
Így jutottunk el a Nature Medicine-ben közölt kutatásban bemutatott optogenetikai eljárás sikeréig, vagyis addig, hogy egy retinitis pigmentosában szenvedő beteg látását sikerült részben visszaállítani. Ez röviden összefoglalva azt jelenti, hogy a férfi, aki korábban csak azt tudta megmondani, melyik irányból jön a fény, most már képes detektálni az elé helyezett tárgyakat, például egy füzetet az asztalon.
Roska elmondása szerint ez nem betegségfüggő, a retinitis pigmentosa ugyanis nem egyetlen betegség, hanem több tucat gén kétszázötven mutációjának a gyűjtőneve. Ezen nagyon leegyszerűsítve azokat az örökletes betegségeket értjük, amelyek a fotoreceptorok génjeit érintik. Mindegy, hogy melyik gén melyik mutációjáról van szó, ha a beteg retinájának fényérzékeny rétege vesztette el a funkcióját, azon lehet segíteni az új módszerrel. De korlátok azért vannak:
- mivel nagyon nagy intenzitású fényt használnak, a terápia egyelőre csak akkor alkalmazható, ha az illető teljesen vak,
- a látóidegnek pedig épnek kell lennie, ennek hiányában ugyanis a szemben keletkezett ingerületek nem tudnak eljutni az agyhoz.
Ezeken kívül viszont nincs más feltétele annak, hogy a retina legmélyebb rétegében található ganglionsejteket célzó eljárás működjön. A retinába juttatott adeno-asszociált vírusok a ChrimsonR rodopszin előállításához szükséges genetikai információkat adják át ezeknek a sejteknek, amelyek így képesek lesznek ilyeneket termelni. A kutatók azért választották a ChrimsonR-t, mert ez a borostyánszínű fényre reagál, így kevésbé káros a szemnek, és a pupillát is kevésbé szűkíti a kék fénynél. Az infravörös fény egyébként még ennél is jobb lenne, és már létezik is az ennek használatát lehetővé tevő technológia, de ez még elég friss, még bőven zajlanak a tesztjei, így nehéz megjósolni, hogy mikor kezdhetik majd alkalmazni a gyakorlatban.
A genetikailag módosított ganglionsejtek aktiválásához így a borostyán fényhullámhosszán kell közvetíteni a látványt, ezt a kutatók egy speciális szemüveggel oldották meg. Roska kérdésünkre elmondta, hogy a szemüvegre mindenképpen szükség van, a jövőben sem lehet majd elhagyni, mert a természetben a fényintenzitás egytől sokbilliónyi fotonig terjed, a páciens azonban ennek a skálának csak a töredékét képes érzékelni. Emellett az is fontos, hogy
a szemüveggel nem a képet vetítik a retinára, hanem nagy fokban megváltoztatják, feldolgozzák számítógéppel a felvett videót, és ezt közvetítik valós időben.
Látóként ezt nehéz elképzelni, de a lényeg nagyjából annyi, hogy a szemüveg ott vetít fényimpulzusokat a retinára, ahol valamilyen változás állt be, akár azért, mert oda került valami, akár azért, mert a szem megmozdult. A ganglionsejtek az impulzusok alapján küldenek jeleket az agyba, amely a kapott mintázat alapján képes azonosítani, hogy mit lát a szem. Ebben az esetben ahhoz, hogy az agy elkezdje felismerni a jelzéseket, több hónapra volt szükség, de amikor ez megtörtént, a páciens egyszer csak arról számolt be, hogy az utcán sétálva látta a gyalogátkelőhely csíkjait, azóta pedig még tovább javult a felismerés.
Mostanra már sokkal egyértelműbbek az agyba eljutó mintázatok, a páciens a szemüveg segítségével nemcsak észleli az elé tett tárgyakat, hanem azt is meg tudja mondani, hogy mit lát. Az ismét kiderült, hogy a visszaadott látás nem olyan, mint a velünk született, a mintázatok ugyanis eltérnek azoktól, amiket a látó embereknél lehet megfigyelni, és a kutatók egyelőre nem is tudják megmondani, hogy pontosan mi történik a folyamat során. Az viszont egyértelmű, hogy az ember, aki valamikor látott, képes volt újratanulni ezt a készséget.
Sok lépés kell még a matthoz
Persze annak ellenére, hogy a páciens szeme néhány hónap alatt rengeteget javult, egyelőre messze van attól, hogy arcokat ismerjen fel, vagy olvasson. Roska nem is hiszi, hogy vissza lehet hozni olyan mértékű látást, ami a látóknak van, de a páciens agya jelenleg is tanul, így egyelőre nehéz jóslatokba bocsátkozni a kérdésben. Mint mondta, ez az első alkalom, hogy a látás tanulási folyamatát emberben tudják tanulmányozni, ennek a megismerésnek pedig még az elején vannak. Így azt is nehéz megmondani, hogy egyáltalán fog-e még javulni, és ha igen, akkor mennyit.
Hogy egy aktuális párhuzamot hozzunk, a koronavírus hosszú távú hatásait, illetve az ellene kifejlesztett vakcinák hatásosságának idejét sem lehet jelenleg megjósolni, mert a kutatók nem tudják lemodellezni, hogy pontosan mi fog történni. Roska szerint a vakcina esetében nagyon érdekes, hogy mindenkinél más mellékhatásokkal jelentkeztek az oltás után, neki például a keze fájt, de volt aki fáradt volt, vagy a feje fájt. Az ő terápiájuknál a járvány miatt eddig egy embert tudtak végigtesztelni, de más résztvevői is vannak a programnak, úgyhogy érdekes lesz megnézni, hogy itt is ilyen változatos lesz-e majd a helyzet.
Abban viszont elég biztos, hogy elsősorban a tanulási folyamattól függ, hogy milyen jól tudja használni az agy a retinába jutó jeleket – és mivel mindenki eltérően tanul, nehéz megmondani, hogy mi lesz majd.
Arra a kérdésre, hogy most mi a következő lépés, Roska elmondta, hogy elsődlegesen ezt a beteget figyelik tovább, hogy hogyan alakul a látása, és a továbbiakban is tesztelik majd – többek közt utánajárnak annak is, hogy a páciens arról számolt be, hogy vibrációt érez, amikor a szeme megtalál egy tárgyat. Emellett most, hogy a férfi elkezdte otthon is használni a speciális szemüveget, felmérik majd, hogy mennyit javult ettől általában az életminősége. Ugyancsak fontos, hogy a többi beteget is elkezdjék tesztelni, hogy kiderítsék, mennyire lesz hasonló a visszaállított látásélményük ehhez az esethez, illetve hogy megállapítsák, meg lehet-e jósolni, hogy kinél milyen fokú látást lehet visszaállítani.
Újabb módszerek felé is szeretnének nyitni a kutatók, a retina legmélyebb rétegében található ganglionsejtek fényérzékenyítése ugyanis a legegyszerűbb módszer, más megoldásokkal ennél komolyabb eredményeket is el lehetne érni. Roska elmondta, hogy a retina középső, számításokért felelős rétegét is fényérzékennyé lehet tenni, de még kérdéses, hogy mennyivel jobb látást tudnak elérni, ha más rétegekbe teszik bele a géneket. Már dolgoznak egy terápián, amellyel két-három éven belül szeretnének eljutni a klinikai fázisba olyan betegekkel, akiknél a fényérzékeny réteg megszűnt működni, de nem tűnt el. Náluk a csapokat próbálják majd fényérzékenyíteni ebben a rétegben, amely reményeik szerint a mostani megoldásnál is jobban fog működni.
Roskát arról is kérdeztük, hogy személyesen hogy élte meg a sikert, amire azt válaszolta, hogy még mindig nehezen fogja fel, hogy a terápia sikeres, pláne, mert az elmúlt húsz évben néha úgy nézett ki, hogy az egészből nem lesz semmi. Mint mondta, elég hihetetlen, hogy van valaki, aki vak volt, és most oda tud menni hozzá, és megkérdezni, hogy mit tapasztal, mit lát. Azt persze hozzátette, hogy egyelőre egy ilyen ember létezik, úgyhogy ebben a sakkjátszmában a mattig még sok lépés van hátra, de óvatosan optimista, és szerinte még lehet javítani a módszeren. Mint mondta, biztos lesznek buktatók, de menetelnek tovább, és mivel egyre több céget és kutatót érdekel a terület, a jövőben még gyakoribbak lehetnek majd az új ötletek és technológiák.