Néhány évvel ezelőtt még nem tudtuk elfogadhatóan megmagyarázni, hogy miért toxikusabb hatású az azonos adagban, azonos körülmények közt adott gyógyszer az egyik emberre, mint a másikra. Egyező életkorú, nemű, testsúlyú, testfelszínű betegek, s ráadásul hasonló súlyossagú kórkép esetén a kezelő orvos nemegyszer tapasztalhatta, hogy a kezelés hatására egyik páciensének állapota kedvezően alakul, míg a másiknál az alapbetegség esetleges javulásakor is súlyos komplikációk lépnek fel, amelyeket csupán a használt gyógyszer rovására lehet írni. Ilyenkor legfeljebb azzal vigasztalhatta magát, hogy akadnak az átlagtól eltérő gyógyszertűrő képességgel bíró egyedek, de a tűrőképesség okára vonatkozóan nem sok adattal rendelkezett. A csecsemő- és újszülöttkori gyógyszermérgezések, kórok-tana is homályos volt. Nem volt világos az sem, hogy az élettani körülmények közt képződött toxikus anyagok miért bomlanak le és méregtelenítődnek az egyik egyénben, míg a másik anyagcseréjének „meghibásodása” folytán ugyanezek a szervezet károsodását, olykor pusztulását okozzák.
Az anyagcsere hibáinak kiderítését célzó vizsgálatok az utóbbi években egész sor érdekes eredményt szolgáltattak. Kiderült, hogy a legtöbb esetben örökletes ártalomról, úgynevezett genopathiáról van szó, és a kóros gén valamely enzim részleges vagy teljes hiányát, olykor a normálistól eltérő szerkezetű enzim képződését idézi elő. (Az enzimeknek mint biokatalizátoroknak az anyagcserében játszott szerepe közismert.)
Az alábbiakban megpróbálunk néhány, a jelenlegi kutatások homlokterében álló enzimdefektus biokémiai magyarázatával, klinikai tüneteivel, illetve gyógyítási lehetőségeivel foglalkozni.
Élettani körülmények között a vérpályában keringő vörösvértestek körülbelül 100-120 napig élnek, ezután szétesnek és hemoglobinjukból bilirubin (epefesték) keletkezik. A vörösvértestek pusztulása az úgynevezett reticuloendotheliális rendszerben történik, amely elsősorban a csontvelőben, májban, lépben foglal helyet. A keletkezett bilirubin mérgező anyag, ha a vérplazmában meghalad bizonyos töménységet, könnyen áthatol a sejtmembránokon és a sejtek, elsősorban a központi idegrendszer sejtjeinek toxikus ártalmát okozza. A szervezet természetesen védekezik az önmérgeződés ellen és a bilirubint méregteleníti. A vérplazmában fehérjéhez kötött bilirubin kiszabadul fehérjekötéséből és a májsejtekbe kerülve glukuronsavhoz kötődik. A glukuronsavval való kapcsolódás a méregtelenítés döntő láncszeme. Ezután a májsejtekből az epecsatornácskákba jut, és mint az epe egyik alkotóeleme az epehólyagban tárolódik. (További élettani körforgásának ismertetésétől most eltekinthetünk, ennek tárgyunk szempontjából nincs jelentősége.) A glukuron sav–bilirubin kapcsolódás azonban csak a glukuroniltranszferáz nevű enzim katalitikus hatása folytán mehet végbe. Újszülöttek mája kevesebb glukuroniltranszferázt tartalmaz, emiatt a képződött bilirubinnak csak kis része méregtelenítődik és választódik ki az epével az epeutak felé, a nagyobbik rész a vérben marad és a szöveteket sárgásra színezi. Ez az oka az újszülöttek úgynevezett fiziológiás sárgaságának. Ha a bilirubin magasabb koncentrációt ér el, a sárgaság fokozódik, az újszülött lustán szopik, aluszékonnyá válik. Ezek a tünetek azonban maguktól megszűnnek, mihelyt a májsejtekben megfelelő mennyiségben kezd termelődni a katalizáló enzim. Ez rendszerint a születés után két-három héttel következik be. Megtörténhet azonban, hogy az enzimtermelődés mindvégig elégtelen, esetleg teljesen hiányzik. Ilyenkor már súlyos kórképpel állunk szemben: a szövetek – különösen az agyszövet – töményen átitatódnak bilirubinnal, és az újszülött életét csak a teljes vércsere mentheti meg. A méhen belüli életben a bilirubin azért nem mérgezheti a magzatot, mert vérplazmájából a méhlepényen át az anyai keringésbe jut, és lebontását az anya mája végzi el. Szerencsére az utóbbi évek kutatásai e téren is változásokat eredményeztek. Megfigyelték, hogy a terhességük utolsó szakaszában valamilyen okból fenobarbitállal (az egyik legelterjedtebb altatóféleség) kezelt anyák újszülöttei nem kapnak sárgaságot, vagy ha ez mégis kialakul, nagyon enyhe és hamar megszűnik. Megpróbálták ezután a sárgaságos újszülötteket is kis adagú fenobarbitállal kezelni. Az eredmények meglepően jónak bizonyultak. A jelenséget csak azzal lehetett magyarázni, hogy a gyógyszer valamiképpen indukálja a májsejtek glukuroniltranszferáz-termelését. Így vezetődött be a biokémiába az enzimindukció fogalma. Elektronmikroszkópos és hisztokémiai vizsgálatokkal sikerült tisztázni az enzimtermelés és -indukció helyét is.
A májsejt citoplazmájában bonyolult csatornarendszer, az endoplazmás reticulum foglal helyet, amelynek durva és sima felszínű komponense van. A legtöbb enzim az utóbbi felszínéhez kötődik és itt fejti ki katalitikus hatását. Ugyancsak itt történik egyes gyógyszerek, így a fenobarbitál lebomlása is. Ha a szóban forgó gyógyszer a szervezetbe kerül, a sima felszínű endoplazmás reticulum tömegében megnagyobbodik (hipertrofizálódik), működése intenzívebbé válik, és fokozott enzimtermelődés indul meg. Tisztázódott továbbá, hogy az indukáló gyógyszer lebontásában szereplő enzim mellett egész sor más enzim is termelődik, valamint az is, hogy a fenobarbitálon kívül más gyógyszerek (például nicet-amid, fenilbutazon, meprobamát stb.) képesek enzimindukciót kiváltani.
Lényegében tehát az enzimindukció a szervezetnek valamely vegyi anyag hatására adott nem specifikus élettani válasza. Ugyancsak az endoplazmás reticulum szerepével magyarázható az a közismert tény is, hogy a krónikus alkoholisták miért tűrik jobban az altatószereket, mint az egészséges emberek. Az alkohol átalakulása, méregtelenítése is ebben a sejtrészecskében megy végbe, hatására szintén hipertrofizálódik, működése aktívabb lesz, és a gyógyszer gyorsabban bomlik le. Ellenben ha valaki igen nagy mennyiségű szeszes italt fogyaszt, akkor az endoplazmás reticulum teljes enzimkészletét az alkohol méregtelenítésére mozgósítja, nem marad belőle az altató lebontására is, és a következmény: halálos altatószermérgezés. Ez a magyarázata az olyan öngyilkossági kísérletek tragikus végének, amelyekben sem a fogyasztott alkohol, sem az altató mennyisége külön-külön még nem okozná az illető halálát.
Mielőtt befejeznénk az enzimindukcióval és a glukuroniltranszferáz hatásmechanizmusával kapcsolatos fejtegetéseket, röviden említsük meg azt is, hogy az újszülöttek mája a bilirubinhoz hasonlóan azokat a gyógyszereket sem képes lebontani, amelyek méregtelenítéséhez ez az enzim szükséges. Szerepének felismerése előtt nemegyszer megtörtént, hogy újszülött vagy koraszülött fertőző megbetegedésekor a betegséget előidéző kórokozóra hatásos gyógyszert, például cloramphenicolt vagy sulfonamidot adagolva, a csecsemő súlyos mérgezést szenvedett. A biokémia haladásának köszönhetően ezek a hibák ma már kiküszöbölhetők. Minél pontosabb betekintést nyerünk az anyagcsere részleteibe, annál nagyobb az esélyünk a gyógyszerártalmak megelőzésére – a már kialakult ártalom gyógyítására pedig új távlatokat nyit az enzimindukció ismerete.
Most pedig térjünk rá egy másik enzim hatásmechanizmusának tárgyalására, amelynek részleteit szintén az utóbbi években tisztázták. A tüdőgyógyászat egyik leghasználatosabb gyógyszere a nagyközönség által is jól ismert izonikotinsav-hidrazid. Szakembereknek feltűnt, hogy kiváló gyógyhatása mellett egyeseknél kellemetlen komplikációt, ideggyulladást okoz. Az is kiderült, hogy a betegek bizonyos százalékának az átlagosnál nagyobb adagra van szüksége ahhoz, hogy a gyógyhatás bekövetkezzék. A gyógyszer anyag cseréjének részletes vizsgálata kiderítette, hogy lebontása acetilálással történik, ezt a folyamatot pedig az acetiltransz-feráz nevű enzim katalizálja. Azonban az enzim minőségének a különböző egyedek, sőt fajták közt is nagy a variációs lehetősége. Európában az átlagnépességnek körülbelül fele az enzim típusos formájával rendelkezik, ami azt jelenti, hogy az izonikotinsavhidrazid napi 5 milligrammos testsúlykilogrammonkénti adagja minden szövődmény nélkül kifejti gyógyhatását; a lakosság másik fele pedig megoszlik, vannak olyan egyedek, akik az enzim gyorsan ható, mások pedig az elhúzódó hatású variánsával rendelkeznek. Nyilvánvaló, hogy annak a személynek, akinek szervezetében a gyors hatású enzim található, az 5 milligrammos adag elégtelen lesz, míg a lassan ható variáns nem tudja kellő idő alatt lebontani a gyógyszert, az felhalmozódik a vérben és kiválthatja a fent említett szövődményt. (Érdekességként említjük meg, hogy a japánok körülbelül 85 százaléka a gyorsan ható formával rendelkezik.)
Talán még nagyobb érdeklődésre tarthat számot általános biológiai jelentősége miatt a glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz nevű enzim, amely többek közt a vörösvértestekben is jelen van és a cukoranyagcserében játszott szerepe révén azok morfológiai és funkcionális épségét biztosítja. Hiányos működése esetén a vörösvértestek szétesnek, szaknyelven szólva haemolyzálódnak. A haemolyzis rendszerint enyhe fokú és a legtöbb esetben az egész életen át észrevétlen marad. Csupán akkor okoz klinikai tüneteket, amikor a szervezetbe oxidáló tulajdonságú gyógyszerek jutnak (ilyen a legtöbb maláriaellenes szer vagy a sulfonamidok, egyes fájdalom- és lázcsillapítók, bizonyos antibiotikumok stb.). Ezek az enzimhiány miatt amúgy is elégtelenül zajló cukoranyagcserében további zavarokat idéznek elő, amelyeknek következménye most már nagymérvű vörösvértest-pusztulás és súlyos, akár az életet is veszélyeztető vérszegénység.
Az enzim hiánya az X nemi kromoszómához kötött genopathia, ezért nőknél ritkán fordul elő, hiszen ha egyik X kromoszómájuk tartalmazza a kóros gént, a másik X kromoszóma normális génállománya kiegyensúlyozza a hibát. Csak akkor betegszenek meg, ha homozygóták, vagyis mindkét X kromoszómájuk kóros, mutáns gént tartalmaz. Tekintettel arra, hogy a férfiak nemikromoszóma-összetétele XY, nyilvánvaló, hogy a betegek többségükben az „erősebb nem” soraiból kerülnek ki. Statisztikai számításokból kiderült, hogy ez a kóros állapot a földkerekség lakóinak mintegy három százalékát érinti – több mint 100 millió embert.
Meglepő a betegség földrajzi eloszlása: általában a maláriával erősen fertőződött területeken fordul elő. A malária kórokozója ugyanis, amelynek egyik fejlődési szakasza éppen a vörös vértestekhez kötött, az enzimhiányos vértestekben rosszabbul fejlődik, mint a normális enzimtartalmúakban. Ennek következtében ezeken a vidékeken a természetes szelekció furcsa módon az ép enzimrendszerű egyedek szaporodását gátolta, míg a kórosakét elősegítette.
A fentiekben megpróbáltuk a sok száz közül néhány enzim példáján bemutatni a szervezet bonyolult működésének egy-két jellegzetes vonását. Csupán pár részletkérdést tárgyaltunk, ezek azonban – gondoljuk – oki magyarázatát adják egy sor élettani, kórtani, gyógyszertani problémának, sőt olyan általános biológiai problémát is érintenek, amilyen a természetes szelekció. Ha pedig meggondoljuk, hogy a gének örökletes tényezők és hatásukat elsősorban az általuk meghatározott enzimek révén fejtik ki, akkor az egész kérdéscsoport erősen biológiai színezetet nyer. Érdemes elgondolkozni azon is, hogy miképpen válik egy öröklött, előnytelen tulajdonság előnyössé adott környezeti feltételek között és miképpen válik újra előnytelenné, ha az emberi beavatkozás változtat a természeten (ld. a malária felszámolását).
Hosszú még az út a természettudomány előtt, amíg az összes enzimhibás állapot okára általános érvényű biológiai magyarázattal szolgálhat, s amíg tökéletes harmóniát tud biztosítani a környezet szelektáló hatása és az ember sajátos ténykedése között.
Megjelent A Hét IV. évfolyama 21. számában, 1973. május 25-én.