A DNS-metiláció és az „öregedésmérő órák” kutatása

AVAGY a „Horváth-órától” (2013) egy Science-szemléig (2024)

Összeállította: SZABÓ T. ATTILA DSc.biol.

Mottó
A genetika nem egy a tudományok közül.
A genetika a tudás születésének a tudománya.

Bevezető szavak. Hogy került elő a téma?

1989-ben, harmincöt évvel ezelőtt reménytelen feladatba botlottam: szombathelyi tanárképzős hallgatóimnak egy olyan alapvetően fontos örökléstani folyamatot kellett elmagyaráznom, amit magam sem értettem. Nyakig voltam a „rossz tanár” szerepben; egy tanáréba, aki akkor is megtanítja az anyagot, ha azt maga sem érti. Kétségbeesésemben összeállítottam egy – akkoriban még modernek számító, de mai szemmel már kezdetleges – videót a DNS-metiláció epigenetikai szerepéről (Szabó 1990). Mentségemre legyen mondva: ez a kérdés, akkor, a genetikusok többsége számára még homályos terület volt. De sejtettem, hogy ez a genetika fontos területe, hiszen a fogamzás pillanatától működni kezd és meghatározza a születendő élet genetikai üzenetének a leolvasását a haláláig.

2024 októberében, néhány nappal ezelőtt, az amerikai Science-ben – a világ vezető szakfolyóiratainak egyikében – Mitch Leslie írt egy összefoglaló áttekintést a DNS-metiláció kutatásáról – különös tekintettel Horvath és Raj (2018), valamint Ran Duan és munkatársai (2022) cikkeire. Szemléje arról a „biológiai óráról” szól, amely a legjobban követi az öregedést, de magyarázza a rákos folyamatok gyakoriságának dinamikáját is az öregedés során. Beszédes már a cikk címe is: „Öregedő „órák” versengése a tudományos dicsőségért és a pénzért. A cél az öregedési kezelésekhez szükséges molekuláris vizsgálatok javítása”

Tegnap, 2024. 10. 24-én egy telefonon megemlítettem a cikket Bősze Péternek, a Nőgyógyászati Onkológia alapító szerkesztőjének, lévén mindketten személyesen is érdekeltek a témában. Megkért, hogy „szemlézzem a szemlét” a folyóirata számára. Mivel eleve azzal a szándékkal mappáztam be a cikket, hogy tájékozódjam belőle a „epigenetikai fejleményekről”, igent mondtam. Nem bántam meg, hiszen kiderült, hogy az utóbbi évtized meghozta azt a tudást, ami még az ezredfordulós genetikai nagymonográfiák sem sejtettek (Rédei 2004). Ráadásul ennek a történetnek is van némi magyar vonatkozása, és aligha járunk messze az igazságtól, ha ezt egy másik amerikás-német-magyar, Karikó Katalin teljesítményéhez hasonlóan tudománytörténeti távlatokban is ígéretesnek tartjuk (Horvath és mts 2006->2018 szemelvények a hivatkozásokban). A jelen összeállítás tehát ilyen előzmények után készült mint a Nőgyógyászati Onkológia című folyóratban (lásd például NOK-2021-02-3.vp) megjelenés alatt álló szemle kivonata.

Fogalmi kérdések

A tudományos megismerés kvantális: vannak „felhalmozó” és „kirobbanó” szakaszai. Jó példa erre az átöröklésre (heredity) vonatkozó tudásunk évezredes lassú fejlődése az asszír-babiloni agyatábláktól az első genetikai törvények megfogalmazásáig (Festetics 1819, „előgenetika”), majd a génelmélet kialakulásának évszázada a DNS genetikai szerepnek az igazolásáig tartó a faktoriális, vagy /mély/genetika (Mendel 1865/1900, Watson és mts. 1953, részletek in: Szabó 1976).

A genetika fejlődésének egy új, „kvantális” szakasza törte meg nemrég, kb 2006 és 2016 között a mélygenetika fokozatos fejlődését a német-amerikai színekben kutató Steve Horvath jóvoltából, a felettes genetika (epigenetika) kirobbanását kiváltó cikkeivel (Horvath és mts. 2006-2018, Mitch Leslie 2024).

A szakma az örökléstan (genetika) fogalmának születését sokáig Gregor Mendel (1822-1884) nevéhez és az öröklődés faktoriális elméletének első kidolgozásához (1865) kötötte. Csak 1989 után vált nyilvánvalóvá, hogy egy tudós magyar arisztokrata, Festetics Imre (1764-1847) – éppen Mendel városában, Brnoban – már Mendel születése előtt közölte a magyar pásztorok tudására és saját kísérleti eredményeire alapozó elképzeléseit a természet teremtő (genetikai) törvényeiről (Festetics 1819). Az ő „előgenetikai” cikkeivel indult útjára a tudományos örökléstan, történt meg az isteni teremtés költészete és az evolúciós genetika tudománya közötti szakadék áthidalása (Szabó és Pozsik 1989, 1990; Poczai 2014, 2019, 2022). A kromoszómák, majd a DNS genetikai szerepnek a felfedezésével alakult ki a klasszikus genetikai világkép: a kromoszómákon lineáris sorrendben elhelyezkedő génekben, illetve DNS-szekvenciákban bekövetkező szerkezeti változásokra (mutációkra) alapozó génelmélet (kulcsszövegek in Szabó 1976)..

Epigenetika (magyar megfelelőjeként itt a felettes öröklődés neve javasolható) fogalma sokat változott az idők folyamán (Waddington 1940). Mai értelemben azoknak az öröklődéssel kapcsolatos jelenségek a gyűjtőneve, melyekben nem a gének szerkezetében, a DNS-ek nukleinsav-sorrendjében következnek be változások, hanem a gének kifejeződése módosul örökletesen. Alighanem ez a tudományterület rengette meg legjobban a klasszikus genetikán alapuló neodarwinizmust, ez tartogatta és tartogatja ma is a tágan értelmezett genetikában a legtöbb meglepetést. Még csak körvonalazódnak az általános érvényű szabályok az ízeltlábúak, halak, hüllők, kétéltűek, emlősök, illetve a növények, gombák, baktériumok, vírusok epigenetikájában.

Ebben a szemlében a felettes öröklődésnek csak az egyik okozójára, a DNS-metilációra figyelünk. Kezdetben, az RNS-világban, a metiláció eredetileg védelmet jelenthet az egymással versengő szervezetek között, majd kialakultak az első metiltransz­feráz enzimek, melyek RNS- és DNS-specificitással egyaránt rendelkeztek.

A DNS-metiláció alighanem a földi élet egyik alapfolyamata. Ez határozza meg életünket az embrionális fejlődésünk első pillanataitól (például hogy melyik apai vagy anyai ősünkre fogunk inkább hasonlítani) a környezeti hatásokra adott reakcióink jelentős részén keresztül (például a rákos folyamatainkkal kapcsolatos események) egészen addig, hogy miként öregszünk, meddig élünk. A DNS-metiláció a prokarióták, az eukarióták és a ví­rusok körében is megfigyelhető epigenetikai nukleinsav-módosulás, mely ma az adenin és citozin metilált formájában (6-metiladenin, 4-metilcitozin és 5-metilci­tozin) a legyakoribb (Szigeti és mts., 2018).

DNS-metiláció és az epigenetika kutatása, korunk egyik leggyorsabban gyarapodó tudományterülete. Nem csoda, hogy felkeltette az Amerikai Egyesület a Tudományos Haladásért (American_Association_for_the_Advancement_of_Science , AAAS) szaklapjának a figyelmét az öregedésmérő biológiai órák kapcsán (Mitch Leslie 2024).

A biológiai életkort mérő órák és az epigenetika

A naptár megmondja, hány évesek vagyunk, de azt nem, hogy milyen öregek! A biológiai életkorunkat nem az anyakönyvi kivonat, hanem a testünket alkotó molekulák állapota mutatja. De hogyan? A felelet fontos, de korántsem könnyű. Fontosságát mutatja az utóbbi években a téma iránt megnövekedett kutatói érdeklődés.

Öregedésmérő biológiai órák fogalmilag is újak. Az ezredfordulón második kiadásban angolul megjelent hatalmas genetikai és genomikai szótár és enciklopédia (Rédei 2003) még nem ismeri az epigenetikai órákat. Ma ezek két nagy csoportba sorolhatók. Az egytényezős órák például az élet folyamán osztódó kromoszómák végét védő telomeron-sapka kopását mérik. A soktényezős órák a vér komplex fehérje-mintázatának, vagy a sejt teljes DNS-állományának metilációs változásit számszerűsítik. Az öregedés bonyolult folyamat, a soktényezős órák pontosabban mérnek, bár a szakemberek között sincs egyetértés abban, melyek az öregedés megbízható molekuláris mutatói.

Egy Öregedésmutató Üzleti Társulás (Biomarkers of Aging Consortium) 300 ezer US-dolláros díjat tűzött ki legmegbízhatóbb öregedésmutató órára. Harminchét versenyző 550 öregedésmutató molekuláris órával nevezett be a tréfásnak indult, de komolyra fordult versenybe, amelynek nyertesét az első menetben 30 ezer dollárral jutalmazták tavaly, a második menet nyertesét 2024. 11. 01-jén (tehát a jelen szemle befejezésekor) 70 ezer dollárral fogják jutalmazni, míg 300 ezer USA-dolláros első díjat jövőre kapja a legpontosabb öregedésmérő óra készítője. A nyertes aztán benevezhet a 2023-ban indított a XPRIZE HealthspanCompetition-ba ( XDíj Élettartam Verseny), melynek eredményhirdetése 2030-ban lesz. A díj alapja 101 millió dollár. Az első díj feltétele: az izomzat, agy és immunrendszer öregedési folyamatait mennél pontosabban mutató „molekuláris öregedésmérő óra” készítése.

A feladat nagy. Az emberi genomban körülbelül 30 millió CpG-metilációs hely (CpG site) ismert, ezek módosulásai kapcsolják be és ki a géneket az öregedés során.

Horvath 2010-ben került kapcsolatba a DNS-metiláció témájával, amikor (meleg) testvére nyálmintát adott egy ikerkutatáshoz, melyben molekuláris markereket kerestek a szexuális viselkedés zavarainak korai felismeréséhez. Horvath mint biostatisztikus vett részt a kutatásban. 27 ezer metilációs hely viselkedését vizsgálták – eredménytelenül. Viszont felfigyeltek arra, hogy a 27.000-ből 88 CpG-hely alapján ötéves biztonsággal meghatározható volt a páciens kora (Horvath és mts. 2011). 2013-ra kiterjesztették a metilációs vizsgálatokat 353 CpG-helyre és különböző szövetekből származó mintákra. Így már sokkal pontosabb eredményeket kaptak. Ez lett az első „hivatalos Horvath-óra”. (Horvath és mts. 2013). 2019-ben készítették az ennél pontosabb GrimAge nevű órát, mely jobban jelezte előre, mikor alakul ki a páciensben szívbetegség, rák, vagy mikorra várható a végelgyengülés (Steve Horvath és Ake Lu, 2019).

Horvath és munkatársai közleményeinek a hatására „öregedésmutató órák” garmadája született világszerte. A legismertebbek a Hannum clock, PhenoAge, DunedinPACE, and DNAm Age, melyek alkalmasak a biológiai életkor, az öregedés-ritmus, betegségek megjelenési ideje stb. jelzésére.

Nagyjából 2010 és 2020 között tehát – amúgy a genderkutatás melléktermékeként – új irányt vett és valósággal kirobbant az epigenetika. A robbanáshoz – Horvath és munkatársai 2013-as eredményein túl – hozzájárult a gépi tanulás, a mesterséges értelem (Artificial Intelligence), a nagy adatmennyiségek számítógépes feldolgozásának gyors fejlődése. Amint a gép megtanulta, hogy mely CpG-helyek vannak jó kapcsolatban az életkorral, minden egyedi, sőt szöveti metilációs mintázat alkalmassá vált a biológiai életkor vizsgálatára – annak a jelzésére, hogy valaki gyorsabban, vagy lassabban öregszik, mint az átlag. A mesterséges intelligencia a számítógépes rendszereket képessé tette a betegségek megjelenési idejének vagy a várható életkornak az előrejelzésére

Meglepő, hogy ezek a viszonylag egyszerű „órák” milyen jól működnek. Nem világos azonban egy nagyon fontos részlet: a metilácós mintázat változásai irányítják az öregedést, vagy az öregedés valamilyen más módon van kapcsolatban a metilációval? Akik a második feltételezésben hisznek, azok az „öregedés fehérje-óráira” esküsznek, mondván, hogy a (vér)fehérjék és a betegségek kapcsolatát jobban ismerjük (Argentiner és mts., 2024). De ez már egy másik kutatási terület, másik történet.

Végül az utolsó és legfontosabb kérdés: készen állnak-e már az „öregedésmérő órák” a mindennapi, klinikai használatra? Erre a kérdésre ma még a válasz nemleges. Az öregedésmérő molekuláris órák ma még csak a kutatást segítő eszközök. Nincsenek még megbízható kezelési módok olyanok számára, akik biológiailag öregebbek, mint a naptári koruk. A legtöbb most, amit egy orvos tehet, hogy életmódváltást javasol: más életvitelt, jobb étrendet, több testgyakorlást,. De már személyre szabottabban, mint eddig (Mitch Leslie 2024).

A labda tehát a gerontológusok térfelén pattog. Ki kell dolgozni a gyorsabban öregedő szervezetek gyógyítási módszereit. Az sem kétséges, hogy az eddigieknél pontosabb órákra van szükség. De a kilátások biztatóak. A 2013-ban épített első „Horvath-óra” hibahatára 4,8 év volt. A mai legjobb óráké 2,5 év körül van. Ha a fejlődés üteme megmarad, akkor 2030-ra az éves pontosság is elérhető. Idézzük Mitch Leslie nyomán, mi is Steve Horvathot: „Aging clocks will continue to improve and will eventually become standard for medical checkups. I will be surprised if it didn’t happen.”

Zárszavak. Mit hozott az elmúlt tíz év … magyar nyelvterületen?

A DNS-metiláció a epigenetika egy részterülete. Függelékben egyetlen példán, Vellai Tibor professzor, az ELTE Genetika tanszékén a magyar genetika iskolateremtő, korszakos professzorának, Vida Gábornak a nyomába lépő a nyomába lépő Vellai Tibor munkásságából kiragadott szemelvényekkel kívánjuk érzékeltetni az öregedéskutatás más területein bekövetkezett „kvantális haladást”. Lásd a Függeléket.

Köszönetek

Köszönet illeti Vászolyban Dr. Bősze Pétert, hogy rávett ennek a számomra nagyon tanulságos szemlének az összeállítására , valamint Kolozsváron Dr. Uray Zoltánt, aki felhívta a figyelmemet, hogy ez az összeállítás nagyon hiányos volna Vellai Tibor és munkatársai (1998-2024) eredményeire való utalások nélkül.

Hivatkozások

Hivatkozások a Bevezetőhöz

Mitch Leslie, 2024, Aging ‘clocks’ battle for science glory and cash. Contest aims to improve molecular assays needed to test aging treatments. Science, 386: 6720, pg. 364-365. Download PDF (https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/science.adu0711).

Ran Duan, Qiaoyu Fu , Yu Sun, Qingfeng Li, 2022. Epigenetic clock: A promising biomarker and practical tool in aging. Ageing Research Reviews Volume 81,  https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568163722001854

Rédei P.G., 2004, Encyclopedic Dictionary of Genetics, Genomics and Proteomics.

John Wiley and Sons, Inc, s.l.

Szabó T.A., 1976, A genetika évszázada. Kriterion Könyvkiadó, Bukarest, pg. 1-288.

Szabó T. A, 1990, A DNS-metilácó epigenetikai szerepéről. /in: BioTár Electronic/. https://sek.videotorium.hu/hu/recordings/2699/a-dns-metilacio-epigenetikai-szereperol. Szombathely : Berzsenyi Dániel Tanárképző Főiskola Videostúdió, 1990.

Waddington C. H.,1940. Organisers and Genes. Cambridge, UK: The Cambridge University Press. [Google Scholar]

Hivatkozások a „Fogalmi kérdések”-hez

Festetics E., 1819. Debatten: Scahfzucht. Weitere Erlkärungen des Herren Grafen Emerich von Festetics über Inzucht. Oekon. Neuigk. Vehandl., 22: 169–172. v.ö. Szabó és Pozsik, 1989, 1990. https://hu.wikipedia.org/wiki/Festetics_Imre . Vö.: Szabó T.A., 2016, Korszakos felismerések és tévhitek a genetikában, Festetics Imre és a „genetika” fogalmi fejlődése kapcsán. http://www.kaleidoscopehistory.hu/index.php?subpage=cikk&cikkid=287

Poczai P., 2019, A Festetics-rejtély. A Genetika története és Festetics Imre hagyatéka. Felsőbbfoku Tanulmányok Intézete, Kőszeg, pg. 1-159. Angol változatban, Sz.T.A. utószavával: Heredity Before Mendel. Festetics and the Question of Sheep’s Wool in Central Europe (2022).

Poczai P., Bell H., Hyvönen J., 2014, Imre Festetics and the Sheep Breeders’ Society of Moravia: Mendel’s Forgotten “Research Network”. PLOS Biology, https://www.researchgate.net/publication/259919721_Imre_Festetics_and_the_Sheep_Breeders’_Society_of_Moravia_Mendel’s_Forgotten_Research_Network

Hivatkozások a szemle alapszövegéhez

Szigeti K.A., Galamb O., Kalmár A., Barták B.K., Nagy Zs.B., Márkus E., Igaz P., Tulassay Zs., Molnár B., 2018, A DNS-metiláció szerepe és megváltozása az öregedés és a daganatos betegségek kialakulása során. /Role and altera­tions of DNA methylation during the aging and cancer / Összefoglaló közl., in Hung. Orv Hetil. 2018; 159(1): 3–15.

Kriebs A. , 2022, Measuring biological age. Nature Aging volume 2, pages457–459.

Argentieri A.M., van Duijn C.M és 23 mts., 2024, Proteomic aging clock predicts mortality and risk of common age-related diseases in diverse populations. Nature Medicine volume 30, pages 2450–2460 .

Összeállította: SZABÓ T. ATTILA DSc.biol.

A szerkesztő magjegyzése

Hatalmas jelentőségű tudományos szenzációról van szó: mint a fenti összeállítás szerzője – a biológus, a tudós, aki már A Hétnek is kiemelkedő munkatársa volt – hangsúlyozza: „Ez (vagyis a DNS-metiláció – u7szerk.) határozza meg életünket az embrionális fejlődésünk első pillanataitól (például hogy melyik apai vagy anyai ősünkre fogunk inkább hasonlítani) a környezeti hatásokra adott reakcióink jelentős részén keresztül (például a rákos folyamatainkkal kapcsolatos események) egészen addig, hogy miként öregszünk, meddig élünk.”

Köszönettel, hogy az Új Hét rendelkezésére bocsátotta dolgozatát, kiegészítenénk azt az alapfogalmak néhány, talán „ismeretterjesztőbb” leírásával, egyúttal még egyszer hangsúlyozva a genetika újabb eredményeinek fontosságát, hallatlan távlatait.

A metiláció egy biokémiai folyamat, amely során a metilcsoport (CH3) egy másik molekulához kapcsolódik. Ez a folyamat számos biológiai folyamatban fontos szerepet játszik, például a génexpresszió szabályozásában és az epigenetikai változásokban.

Mit jelent a metiláció?

A metiláció során a metilcsoportot tartalmazó metil donor molekula (általában a SAM – S-adenozil-metionin) átadja a metilcsoportot egy másik molekulának. Ez a folyamat a metiltranszferáz enzimek közreműködésével történik.
A metiláció leggyakrabban a DNS molekulában fordul elő, ahol a metilcsoportok a citoszin bázisokhoz kapcsolódnak. Ez a fajta metiláció a génexpressziót befolyásolja, mivel a metilált DNS szekvenciák általában inaktív géneket jelölnek.

Metiláció és génexpresszió

A metiláció szerepet játszik a génexpresszió szabályozásában. A metilált DNS szekvenciák általában inaktív géneket jelölnek, mivel a metilcsoportok gátolják a transzkripciót, vagyis a gének átírását RNS-be.
Ez azt jelenti, hogy a metilált gének kevésbé aktívak, vagy akár teljesen kikapcsolódnak. Ez a folyamat fontos a sejtek differenciálódásában és a szövetek kialakulásában, mivel a különböző sejttípusokban eltérő gének vannak metilálva.

Metiláció és epigenetika

A metiláció az epigenetikai változások egyik formája. Az epigenetika a gének környezeti hatásokra adott válaszát vizsgálja, amelyek nem befolyásolják a DNS szekvenciát, de befolyásolják a génexpressziót.
A metiláció az epigenetikai változások egyik legfontosabb mechanizmusa. Az epigenetikai változások öröklődhetnek, és befolyásolhatják a szervezet egész életét és egészségét.

Metiláció és betegségek

A metiláció változásai számos betegséggel kapcsolatba hozhatók. Például a rákban gyakran megfigyelhető a genom-metiláció változása, amely befolyásolja a rákkal kapcsolatos gének expresszióját.
Ezenkívül a metiláció változásai kapcsolódnak az öregedési folyamatokhoz, az Alzheimer-kórhoz, a szívbetegségekhez és más betegségekhez is.

Metiláció és terápia

A metiláció vizsgálata és befolyásolása lehetőséget nyújt a betegségek diagnosztizálására és kezelésére. A metilációs mintázatok elemzése segíthet a rák korai felismerésében és a betegség prognózisának meghatározásában.
Ezenkívül a metiláció befolyásolása terápiás célokra is használható. Például a metilációs inhibitorok olyan gyógyszerek, amelyek gátolják a metilációt, és így befolyásolják a génexpressziót. Ezek a gyógyszerek potenciálisan hasznosak lehetnek a rák és más betegségek kezelésében.

Összefoglalás

A metiláció fontos biokémiai folyamat, amely szerepet játszik a génexpresszió szabályozásában és az epigenetikai változásokban. A metiláció változásai kapcsolatba hozhatók számos betegséggel, és a metiláció vizsgálata lehetőséget nyújt a betegségek diagnosztizálására és kezelésére.

Forrás: Mérnökkapu